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立足我国细菌耐药特性 解析MRSA药物治疗(附MR

发布日期:2020-09-15 09:36

  为规范抗生素合理应用、提高抗生素应用经验,2011年8月20日,“2011万古霉素抗感染重症监护病房(ICU)专家论坛”在天津举行。

  大会主席由急救医学专家、天津市第三中心医院秦英智教授和首都医学大学附属复兴医院席修明教授联合担任。原卫生部北京医院张秀珍教授、上海市静安区中心医院黄仲义教授、中国医科大学附属第一医院陈佰义教授、解放军第309医院马朋林教授、浙江大学医学院附属第一医院方强教授及北京协和医院杜斌教授,分别从我国革兰阳性细菌耐药监测情况、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的治疗、美国感染性疾病学会有关MRSA治疗指南的解读等角度,讨论了ICU领域抗感染治疗的热点话题。

  除主会场外,本次会议还通过网络视频直播的方式覆盖了全国34个分会场,1500多名医师共同参与。

  中国革兰阳性细菌耐药监测信息 2009年CHINET耐药监测结果显示,金葡菌与凝固酶阴性葡萄球菌是我国的主要耐药阳性菌;其中,MRSA和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)分别占金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌的52.7%和76%。未检出对万古霉素耐药的金葡菌及凝固酶阴性葡萄球菌菌株,但已出现了对替考拉宁耐药的菌株。

  关于万古霉素最低抑菌浓度(MIC)漂移 所谓MIC漂移是指抗菌药物的最低抑菌浓度在折点敏感范围内的迁移(包括从低至高、从高至低或不规则迁移3种情况)。目前,在全球范围内,有关万古霉素的漂移问题尚存争议。

  虽然美国一家医院的研究显示,在2001-2005年间,MRSA菌株的万古霉素MIC值略有上升。但同样来自美国多个中心大规模的研究表明,在2005-2008年间,万古霉素对金葡菌的MIC值呈下降趋势。此外,欧洲多国及我 国于2005-2008 年的监测数据亦均表明,万古霉素对金葡菌的MIC维持稳定。

  由于地域、所取菌株及监测方法的不同,造成了不同国家或同一个国家不同医疗中心之间得出了万古霉素 MIC值是否存在漂移的不同研究结论。正如雷蒙德(Reynolds)教授所言:采用历史数据去检测细微的MIC漂移是会被误导的。总之,多个国家的大型研究均表明,万古霉素MIC值并未改变或呈下降趋势。

  杀菌剂与抑菌剂的差异 美国学者研究发现,万古霉素(1g,q12h)的杀菌作用可维持长达32小时,而利奈唑胺仅能起到抑菌作用。与利奈唑胺相比,万古霉素可使MSSA及MRSA细菌数量显著减少,有助于机体自身免疫机制最终杀灭细菌,控制感染。因此,罹患感染性心内膜炎的患者、免疫功能低下或组织器官功能退化者、中枢神经系统感染的患者须用杀菌剂。

  在临床上,由于具有广泛的致病性、耐药性和传播性,金葡菌所致感染占重要地位。虽然有利奈唑胺、达托霉素等新型抗生素的出现,但在新上市的1~2年内,均已有了对其耐药的MRSA菌株出现的报告。进行MRSA的防控,应谨慎合理地使用抗菌药物。

  HAP的初始经验性治疗 对医院获得性肺炎(HAP)患者开始经验性抗菌药物治疗前,要先行病原体是否为多重耐药菌感染的分层分析。

  首先,应将普通HAP与呼吸机相关肺炎(VAP)相区分,研究显示,由MRSA所致非机械通气相关HAP发生率显著低于由MRSA所致VAP发生率(63%对6%)。其次,根据HAP发生时间(早发或晚发)分层。若为晚发(住院时间>5天),则发生多重耐药菌感染的风险较大。最后,考虑前期抗菌药物的使用情况。由于抗生素的使用存在选择压力,若前期曾接受过抗生素治疗,则新感染是由多重耐药菌所致的可能性大。美国胸科学会的IDSA指南推荐,对于可能的MRSA感染,应选用万古霉素或利奈唑胺治疗。

  ZEPHyR研究解析 关于万古霉素与利奈唑胺的临床疗效比较,在2010年的IDSA年会上公布了迄今为止最大 规模的院内MRSA肺炎治疗研究(即ZEPHyR研究)。其结果显示,当研究结束时,在按治疗方案完成研究(PP)的人群和确诊是MRSA肺炎的意向治疗人群(MITT)中,利奈唑胺组患者的临床有效率均高于万古霉素组(P=0.042和P=0.049)。

  但须注意的是,首先,在各治疗指标中,利奈唑胺组未纳入分析的缺失数据或疗效不确定患者比例均显著高于万古霉素组,当将这些所谓疗效不确定的患者归为临床失败组后,两种药物间疗效的差异消失。其次,金葡菌对利奈唑胺的敏感折点为MIC4g/ml,而ZEPHyR研究表明,20%利奈唑胺组患者的MIC已漂移至4g/ml,已达敏感折点的上限 。 最后 ,尽管ZEPHyR研究观察到利奈唑胺致血小板减少发生率低于万古霉素,但这显然与更高级别的荟萃研究结论不符,后者表明,利奈唑胺显著增加血小板减少发生风险。

  此外,大量动物试验、前瞻性研究和荟萃分析均显示,利奈唑胺对MRSA肺炎的疗效并不优于万古霉素,所以2011年发表的IDSA指南上对二者治疗MRSA肺炎的推荐级别均为AⅡ级。耐甲氧西林葡萄球菌的药物治疗

  在ICU内,耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)感染发病率不断升高,占阳性球菌感染的40%~80%。随着可供使用的抗生素不断增加,如何合理选用这些药物已成为当前临床面临的实际问题。

  万古霉素的疗效与适应症 万古霉素以其抑制细菌细胞壁的合成、抑制细菌胞浆内核糖核酸(RNA)的合成并影响细菌细胞膜通透性的三重杀菌机制,以及上市50年来始终拥有最广泛的适应证(表1)、迄今为止在中国尚无对其耐药的葡萄球菌菌株出现等优势,成为了抗阳性球菌感染的一线 万古霉素拥有最广泛的适应症(CRBI 导管相关血液感染)

  万古霉素的血药浓度监测与剂量调整 使用万古霉素无须常规进行血药浓度监测。只有在大剂量且长程治疗时、当与其他有耳肾毒性的药物合用时、当用于某些特殊患者(如肾功能不全、老年及新生儿等)时,才建议进行万古霉素血药浓度监测。建议的稳态谷浓度是10-15mg/L。 对于MRSA严重感染患者,血药谷浓度应维持在15-20g/L。由于万古霉素经肾小球滤过,可经肌酐清除率调整肾功能异常患者的万古霉素用量(表2)。表2 万古霉素的给药剂量与调整

  万古霉素的安全性 随着万古霉素纯度的提高,除非与具有肾毒性的药物合用或高剂量使用,否则常规剂量万古霉素(1g,q12h)的耳肾毒性发生率很低(与利奈唑胺无显著差异);国内研究数据显示,在老年重症及老年肾功能不全患者中,剂量调整后的万古霉素具有良好的疗效与安全性。

  正是因为万古霉素具有优秀的疗效与安全性,才使得美国胸科学会、美国感染性疾病学会(IDSA)、医院获得性肺炎亚洲工作组、欧洲心脏学会、英国抗菌化疗学会等组织均发表指南或共识推荐万古霉素是治疗MRS的一线选择。

  2011年8月,由我国著名抗感染专家翁心华教授和知名的临床药理学家黄仲义教授等20余位专家撰写的《万古霉素临床应用中国专家共识》在《中国新药与临床杂志》第30卷第8期正式发布。这是我国第一部针对万古霉素临床应用而制定的专家共识,其有望为我国临床合理运用万古霉素提供一定的参考,值得推广。

  今年,IDSA 首次发布了MRSA感染治疗指南。指南主要亮点之一是,对万古霉素的敏感性、用法、血药浓度监测做了充分说明;提出了非常实际的临床解决方案,多个MRSA感染相关临床综合征均推荐万古霉素作为首选治疗药物。

  IDSA指南关于万古霉素的推荐意见 推荐万古霉素用于MRSA肺炎的证据级别为AⅡ级,其中成人剂量为15~20 mg/kg(IV,q8~12h),儿童剂量为1 mg/kg(IV,q6h);推荐用于治疗菌血症和感染性心内膜炎自体瓣膜感染的证据级别为AⅡ级,治疗感染性心内膜炎人工瓣膜感染的证据级别为BⅢ级,使用剂量均同上。918博天堂

  此外,还推荐万古霉素用于MRSA所致复杂皮肤及软组织感染(AⅠ/AⅡ);骨髓炎BⅡ/AⅡ),脓毒性关节炎(BⅡ/AⅡ),髋关节、膝关节置入相关性骨关节感染(AⅡ)和脊柱置入相关性骨关节感染(BⅡ);脑膜炎(BⅡ),脑脓肿、硬脑膜下积脓、硬脊膜外脓肿(BⅡ),海绵体或硬脑膜静脉窦脓毒性血栓症(BⅡ),其中,在神经系统、脑膜炎、脑脓肿以及脊髓感染方面,都推荐万古霉素为首选。

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